다발경화증

[메디팜스투데이]
http://www.pharmstoday.com/news/articleView.html?idxno=152287

다발 경화증(Multiple Sclerosis)은 진브리타(Zinbryta)의 최근 퇴출로 위험은 지속되고 있지만 유망한 시장이다.

최근 바이오젠과 파트너인 애브비가 간 손상 위험 때문에 전 세계에서 자발적으로 진브리타의 판매 중단을 결정해 다발경화증 시장은 헤드라인을 장식했다.

두 회사는 치료 환자의 한정된 수를 고려해 복잡한 분야와 진브리타의 진화되는 이익/위험 프로필로 퇴출을 결정했다.

안전성 논란
작년 11월 유럽의약청(EMA)은 진브리타의 자체 검토를 마쳤다.

검토에서 예상치 못하고 잠재적 치명적 면역 매개된 간 손상이 진브리타 치료 동안과 치료 중단 후 6개월까지 발생할 수 있다는 것을 발견했다. 

임상시험에서 진브리타를 받는 환자의 1.7%가 심각한 간 부작용이 보고됐다.

시장의 복잡함을 고려해 볼 때 다발 경화증 치료제들은 위험한 치료 분야를 만드는 심각한 부작용의 오랜 역사를 가지고 있다.

중추신경시스템의 한 자가면역 염증질환인 다발경화증은 염증과 조직 결손을 통해 뇌, 시신경, 척수의 정상기능을 파괴한다.

다발경화증 시장은 주사제보다 대부분 선호하는 경구 제형의 도입으로 급격히 변화했다.

다발경화증 치료에 다양한 약품들이 있지만 대부분 부작용이 있다.

바이오젠이 아보넥스(Avonex), 티사브리(Tysabri), 텍피데라(Tecfidera), 플레그리디(Plegridy) 등으로 다발경화증 시장을 지배하고 있다.

이에 앞서 티사브리, 텍피데라의 사용과 관련된 치명적 뇌질환인 진행성다초점백질뇌증(PML)의 부작용 발생이 다발경화증 약품의 장래성을 손상시켰다.

이후 미국 FDA는 텍피데라의 라벨을 업데이트했다.

그럼에도 바이오젠은 다발경화증 시장에서 무시할 수 없는 존재이다.

또한 FDA는 노바티스의 길러니야(Gilenya)도 PML 위험을 경고했다.

최근 FDA는 재발된 다발경화증이 있는 10세 이상 청소년의 치료에 길러니야를 혁신약품(Breakthrough Therapy) 지정을 허가했다.

노바티스는 코팍손(Copaxone) 20mg의 제네릭인 글라토파(Glatopa)인 다른 다발경화증 약품을 마케팅하고 있다.

제네릭 계열사인 산도스는 최근 코팍손 40mg의 제네릭 버전도 FDA에서 승인을 받았다.

테바 파마가 지난 수년간 특허절벽 경쟁에 직면한 오리지널 코팍손을 마케팅하고 있다.

과거에 발작은 다른 다발경화증 약품인 암피라(Ampyra)의 부작용으로 알려져 있었다.

FDA는 신장기능은 암피라 치료를 지속하는 동안 최소 매년 모니터링과 암피라 시작 전 환자 체크를 해야 한다는 권고를 라벨에 업데이트했다.

그러나 약품들과 관련된 위험은 부작용이 더 낮은 더 우수한 제형이라고 주장하는 더 새로운 약품도 차단하지 못했다.

다발경화증 시장은 너무 복잡하게 전개되고 있다.

작년 3월 FDA는 다발경화증의 재발 종류와 1차 진행성 질환이 있는 성인 치료에 로슈의 오크레부스(Ocrevus)를 승인했다.

그러나 오크레부스가 신약 혹은 로슈의 기존 약품은 리툭산(Rituxan)의 제형 변경인지가 의문이다.

FDA는 최근 다발경화증의 재발유형의 치료에 세엘진의 오자니모드(ozanimod)의 신약신청(NDA)의 승인 거부를 했다.

FDA는 신약신청의 완전 검토를 인정하기는 자료가 부족하다고 밝혔다.

회사는 추가 과정을 진행 중에 있지만 지연은 경쟁 길은 제한될 전망이다

시장
다발경화증은 면역조절제(Avonex/Plegridy, Copaxone, Gilneya, Betaseron/Extavia, Tysabri, Rebif, Tecifidera, Ampyra)와 면역억제제(Ocrelizumab, Lemtrada, Aubagio, Zinbryta)가 가장 선호하는 약품 계열로 출현했다.

경구용 약품들의 수용가 더 높고 향후 인기를 지속할 전망이다.

2015년 시장 지배 약품은 면역조절제였다.

아보넥스, 베타세론, 코팍손, 레비프가 시장의 75%를 차지했지만 경구제인 텍피데라의 출현은 이 분야에서 주요 혁신이었다.

코팍손, 아보넥스, 티사브리의 매출은 오바지오, 텍피데라 등 높은 효능의 경구용 약품의 사용과 특허만료로 감소하고 있다.

컨설팅업체인 글로벌데이터의 보고서를 보면 2016년 미국, 일본,  EU5 등 글로벌 7대 시장의 다발경화증 매출은 191억달러에서 2026년 253억달러로 연평균 2.9% 성장이 예상된다.

성장은 주요 브랜드의 제네릭 잠식을 상쇄할 많은 파이프라인 제품의 등장과 치료율 증가가 드라이브할 전망이다.

다발경화증 시장의 경쟁증가에도 기회는 미충족 욕구를 표적으로 하는 제품들에 있다.

재발률과 안전성 프로필 면에서 더 우수한 효능이 있는 제품들은 의사들의 선호가 지속될 전망이다.

주요 매출
현재 다발경화증 시장은 바이오젠, 머크 KGaA, 테바, 사노피, 로슈, 노바티스 등이 주요 업체들이다.

시장의 리더인 바이오젠은 2017년 다바경화증 치료제의 총매출은 91억달러로 전년대비 4% 성장했다.

텍피데라의 매출은 42억달러로 6% 신장한 반면 티사브리는 20억달러로 제자리에 머물렀다.

반면 아보넥스의 매출은 21.5억달러 7% 하락했다.

테바의 코팍손  매출은 38억달러로 전년대비 10% 하락했다.

노바티스의 길러니야는 작년 매출 31.8억달러로 전년대비 2% 증가했다.

사노피는 작년 다발경화증 약품의 총매출은 20.4억 유로로 전년대비 18.7% 급증했다.

미국에서 특허소송의 합의를 기다리는 오바지오(Aubagio)의 매출은 15.7억 유로로  21.3% 급증했고 렘트라다(Lemtrada)의 매출은 4.7억 유로로 10.6% 증가했다.

머크 KGaA의 레비프 매출은 16억 유로 6% 감소를 기록했다.

작년 4월 미국에서 출시한 로슈의 차세대 성장동력으로 주목을 받는 오크레부스(Ocrevus)의 매출은 8.7억 CHF를 기록해 빠른 성장이 예상된다.

python tip - () [] {}의 차이와 사용해야 할 곳

() [] {}의 차이와 사용해야 할 곳
출처: https://hashcode.co.kr/questions/4118/%EC%9D%98-%EC%B0%A8%EC%9D%B4%EC%99%80-%EC%82%AC%EC%9A%A9%ED%95%B4%EC%95%BC-%ED%95%A0-%EA%B3%B3

1. Array
array는 []를 쓰는 대표적인 타입입니다. []는 배열을 선언&초기화할 때, 배열의 원소에 접근할 때 사용합니다. array는 ()나 {}를 쓰지 않습니다.

arr = [] # 빈 배열을 만들 때 []사용
arr = [1,2,3,4] #원소가 있는 배열을 만들 때 []사용

arr[3] #배열의 3번째 원소에 접근할 때 []사용
실행하기 ▶
2. Tuple
tuple은 ()를 쓰는 대표적인 타입입니다. ()는 튜플을 선언&초기화할 때 사용합니다. []는 튜플의 원소에 접근할 때 사용합니다. {}는 쓰이지 않습니다.

mytuple = () #빈 튜플 생성할 때 ()사용
mytuple = (1,2,3,4) # 원소가 있는 튜플을 만들 때 ()사용

mytuple[3] # 튜플의 원소에 접근할 때 []사용
실행하기 ▶
튜플과 딕셔너리가 비슷하다고 느끼실건데요. 튜플은 이미 생성된 원소를 제거하거나, 변경할 수 없습니다. 반면 배열은 이미 생성된 원소를 제거, 변경할 수 있지요. 또 튜플은 보통, 원소의 타입이 같을 때 씁니다. 예를 들면 튜플은 (1,2,3,4), ("a", "b", "c") 와 같이 같은 타입의 원소를 저장할 때 보통 쓰이고, 배열은 [ ["a", 3, [1,2,3] ]과 같이 저장할 타입이 제각각일 때 쓰입니다. 다만 이는 python의 권장 사항이기 때문에 한 튜플에 다양한 타입을 저장해도 에러가 발생하지는 않습니다.

3. Dictionary
dictionary는 {}를 쓰는 대표적인 타입입니다. {}는 딕셔너리를 선언&초기화할 때 사용합니다. []는 key에 대응하는 value를 할당하거나, value에 접근할 때 쓰입니다.

mydictionary = {} #빈 딕셔너리 생성 시 {}사용
mydictionary = {"mouse":3, "penguin":5}

mydictionary["mouse"] # key("mouse")에 대응하는 value(3)에 접근할 때 사용
mydictionary["cat"] = 1 # key("cat")에 대한 value(1) 생성

PDB Symmetry

PDB 파일에 symmetry 정보가 들어 있음. 이것을 visualize 하려면 아래 링크 참조.
https://www.rcsb.org/pdb/staticHelp.do?p=help/viewers/jmol_symmetry_view.html

eg, PDB 2C2A
Symmetry view:
http://www.rcsb.org/pdb/ngl/ngl.do?pdbid=2C2A&bionumber=1 (with symmetry = C2)

PDB 파일에는 1개의 모델만 들어있음. Maestro 등에서는 symmetry 가 적용된 multimer를 display할 수 없음. --> 다른 프로그램에서 multimer 를 만들어 와야 함.
Using Chimera:
Chimera에서 PDB 파일 (eg, 2C2A)을 open.
Command line interface에서 'sym' 을 type한다.
File -> Save PDB.
문제는 이렇게 하여 저장된 PDB 파일에는 모든 모델의 chain name 이 'A'로 되어 있음.
각 모델을 'A', 'B', ... 로 바꿔줘야 함 (notepad++ 등 사용).

Optical Structure Recognition

Optical Structure Recognition on the Web (OSRW)

Optical Structure Recognition (광학분자구조인식, OSR)은 저널 논문, 특허, 도서, 잡지 등에 보이는 분자구조의 그래픽 표현을 이미지 인식을 통하여 컴퓨터에서 처리 가능한 분자구조 포맷 (SMILES, SDF 등)으로 전환시켜 주는 것을 말한다. 그러므로 이미지 (GIF, JPG, PNG, TIFF 등) 뿐만 아니라 이미지로 전환될 수 있는 다른 자료 (SVG, PDF 등)들도 OSR의 입력자료로 사용될 수 있다. OSRW는 HTML5 기반으로 만들어졌으므로 사용하기에 편리한 Drag & Drop을 지원한다. 즉, 로컬 컴퓨터 폴더에서 이미지나 PDF 파일을 끌어 OSRW 입력란에 떨어뜨리면 자동으로 분자구조 인식이 진행된다. 또한 웹 브라우저에서 이미지 자체를 끌어오거나 단순히 이미지, PDF 등의 링크만을 끌어와도 된다. OSRW의 이미지 입력란을 마우스로 클릭하거나 모바일 디바이스에서 터치하면 이미지 PDF 파일을 선택하여 업로드 할 수 있다. 스마트폰이나 패드에서는 카메라 촬영을 통해 사진을 업로드 할 수도 있다. Backend (실제 이미지를 분석하는 프로그램)로는 NCI에서 개발한 OSRA (https://cactus.nci.nih.gov/osra/ 참조) 가 사용된다. 분자구조 인식결과는 입력자료의 화질이나 분자구조 표현 스타일 (원자기호의 폰트 종류/사이즈, bond의 두께 등)에 따라서 크게 달라지며 카메라에서 직접 촬영한 사진은 밝기나 명암 등의 이유로 해독률이 낮은 편이다. 어떤 광학 분자구조 인식 프로그램에서도 결과는 100% 정확할 수 없다. 인식결과가 맞는지는 사용자가 직접 확인해야 한다. 그럼에도 불구하고 OSRW를 사용하면, 분자구조를 다시 그려야 하는 불편한 경우, 번거로움과 수고로움을 덜어줄 수 있을 것이다.

Tests with Sample Images and Input Files

Samples

OSRW 인터페이스

OSRW는 아래 주소에 접속하여 사용할 수 있다.
http://zemahealth.com:8080/app/np/osr/

Options

(1) Grayscale

Default:	OSR에 앞서 컬러 색상을 threshold 35%를 적용하여 black/white image로 바꾼다.
Linear:	OSR에 앞서 이미지를 linear grayscale (Rec709Luminance)로 바꾼다. Red color가 포함된 이미지에 효과가 있을 수 있다.
Non-linear:	OSR에 앞서 이미지를 non-linear grayscale (Rec709Luma)로 바꾼다.

(2) B/W Threshold

OSRA이 사용하는 default B/W threshold를 override하기 위한 용도로서 희미한 이미지의 경우 0.2와 같이 낮은 값을, 어두운 이미지의 경우 0.5 이상의 높은 값을 선택할 수 있다.

(3) Resize

사이즈가 너무 큰 이미지의 경우 오히려 구조인식이 더 잘 안되는 경우가 있다 (예를 들면 fragment 구조들이 많이 생성될 수 있다). 이런 경우 Resize를 적용하여 이미지 사이즈를 축소해 볼 수 있다.

(4) Page

입력 자료가 PDF 파일인 경우 페이지를 선택할 수 있도록 Page 리스트가 활성화된다. 페이지를 선택한 후 Submit 버튼을 눌러 OSR을 요청한다.

Tips

(1) Red 이미지

Red color가 포함된 이미지의 경우 Black/White 전환시 너무 밝은 경향이 있어 구조 인식이 잘 안되는 경우가 있다. 이런 경우 Grayscale 옵션을 Linear로 선택하여 Red를 더 어둡게 하면 인식이 잘 되는 경우가 있다.

(2) 브라우저 호환성

OSRW는 Drag & Drop에 기반하여 작동하므로 브라우저가 HTML5를 지원해야 하며 최신 버전의 Internet Explorer 및 Edge, Chrome, Firefox 및 Safari에서 테스트하였다. 구형 버전의 웹 브라우저에서는 정상적으로 작동되지 않을 것으로 생각된다. 만일 OSR 인터페이스가 작동되지 않는다면 최신 버전의 브라우저에서 시도해 보기 바란다.